东华大学游正伟教授和上海交通大学赵强教授联合团队：小口径血管再生最新研究成果

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小口径动脉疾病，尤其是冠状动脉闭塞，在世界范围内有着很高的发病率和死亡率。在冠状动脉疾病、肾动脉狭窄以及其他外周血管疾病的外科治疗领域，始终存在着对小直径（内径<6mm）血管移植物的迫切需求。理想的小口径血管支架材料应具备良好的力学性能、物理稳定性、抗凝血性、生物相容性及抗感染性等。在基于非降解材料的人工血管上内皮细胞难以黏附和生长，容易引发血小板聚集造成急性血栓、吻合口内膜增生和感染等。而可降解的小口径组织工程血管同样存在血栓形成、内膜增生、炎症反应以及动脉粥样硬化等问题，而导致植入体最终失败。

针对上述问题，上海交通大学医学院附属瑞金医院赵强教授、叶晓峰副教授团队与东华大学纤维材料改性国家重点实验室的游正伟教授团队将脱细胞技术与静电纺丝技术相结合，制备了小口径复合组织工程血管（HTEV），其中脱细胞的大鼠腹主动脉作为内层，静电纺丝纳米纤维作为外层。天然血管经脱细胞处理去除抗原性，获得由天然细胞外基质(extracellular matrix, ECM)组成的血管支架，具有理想结构和形状，与人工合成支架相比，具有更好的生物相容性和生物活性。然而脱细胞过程对血管的力学性能有很大的影响, 造成弹性蛋白变性降解，导致血管移植物的扩张膨胀甚至形成动脉瘤。在其外层结合纳米纤维能有效弥补力学的损失，防止脱细胞动脉的扩张和动脉瘤形成。该项工作于2016年发表在生物材料权威期刊《Biomaterials》上(Biomaterials, 2016, 76, 359-370)[1]，已被SCI它引49次。

图1载药小口径复合组织工程血管的设计示意图

然而，HTEV的组织学检测结果提示上述工作中管腔内可见内膜增生，这可能会影响血管的长期通畅率。为此有必要开发具有生物活性的组织工程血管，使其不仅能为血管壁提供必要的力学支持，而且还能够释放药物以抑制内膜增生。雷帕霉素（Rapamycin, RM）作为FDA批准的一种药物，除了具有抑制血管平滑肌细胞等细胞增殖的作用外，还被证明具有抗真菌，抗肿瘤和免疫抑制活性等治疗潜力。在冠状动脉疾病的治疗领域，具有RM涂层的药物洗脱支架具有改善支架内再狭窄和预防支架血栓形成的能力。然而，RM的药效受到血脑屏障的限制; 此外，高剂量的RM全身性给药可导致某些副作用，例如食物摄入减少和伴随的体重减轻等。因此，研究团队将RM复合到静电纺PCL纳米纤维，进而和脱细胞血管结合，制备了载药小口径复合组织工程血管（RM-HTEV），保持HTEV良好性能的同时，实现局部有效给药，赋予其更好的血管综合修复效能。

图2脱细胞腹主动脉（DRA）、复合组织工程小血管(HTEV)以及载药复合组织工程小血管(HTEV)与大鼠腹主动脉吻合12周后的免疫组化和免疫荧光分析

RM-HTEV支架不仅弥补了脱细胞处理对血管的力学损伤，改善了机械性能，防止脱细胞主动脉的扩张和动脉瘤形成；同时具有稳定长效的药物缓释功能，能够抑制平滑肌细胞生长并阻止血管外炎症细胞浸润，进而减轻管腔内膜增生，植入12周后显示出良好的血管通畅率。本研究为小口径血管的修复提供了新方法，具有良好的临床应用前景。

相关成果以“Hybrid electrospun rapamycin-loaded small-diameter decellurized vascular grafts effectively inhibit intimal hyperplasia”为题，发表于生物材料领域权威期刊《Acta Biomaterialia》上。上海交通大学医学院附属瑞金医院博士生杨阳和东华大学博士生雷东为共同第一作者，上海交通大学医学院附属瑞金医院赵强教授、叶晓峰副教授、东华大学游正伟教授为该论文的共同通讯作者。该工作获得国家自然科学基金、上海市自然科学基金、东华大学励志计划等基金资助。

原文链接： 

https://doi.org/10.1016/j.actbio.2019.06.037

近年来上海交通大学医学院附属瑞金医院赵强教授、叶晓峰副教授团队和东华大学游正伟教授团队优势互补，积极开展“医工合作”，针对心血管疾病的治疗取得了一系列成果，发表于《Materials Horizons》、《Biomaterials》、《Advanced Healthcare Materials》 [1-4]等权威学术期刊。

相关论文链接

[1] Gong, W.#; Lei, D.#; Li, S.; Huang, P.; Qi, Q.; Sun, Y.; Zhang, Y.; Wang, Z; You, Z.*; Ye, X.*; Zhao, Q.* Hybrid small-diameter vascular grafts: Anti-expansion effect of electrospun poly ε-caprolactone on heparin-coated decellularized matrices. Biomaterials, 2016, 76, 359-370.

链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961215008765

[2] Lei, D.; Yang, Y.; Chen, S.; Liu, Z.; Song, B.; Shen, A.; Yang, B.; Li, S.; Yuan, Z.; Qi, Q.; Sun, L.; Guo, Y.; Zuo, H.; Huang, S.; Yang, Q.; Mo, X.; He, C.; Zhu, B.; Jeffries, E.; Qing, F-L.; Ye, X.*; Zhao Q.*; You, Z.* A general strategy of 3D printing thermosets for diverse applications Mater. Horiz., 2019, 6, 394 – 404.

链接：

https://pubs.rsc.org/ja/content/articlepdf/2019/mh/c8mh00937f 

[3] Lei, D.; Yang, Y.; Liu, Z.; Yang, B.; Gong, W.; Chen, S.; Sun, L.; Song, B.; Xuan, H.; Mo, X.; Sun, B.; Li, S.; Yang, Q.; Huang, S.; Chen, S.; Ma, Y.; Liu, W.; He, C.; Zhu, B.; Jeffries, E.; Qing, F-L.; Ye, X.*; Zhao, Q.*; You, Z.* 3D printing of biomimetic vasculature for tissue regeneration. Mater. Horiz. 2019, DOI: 10.1039/C9MH00174Cs.

链接：

https://pubs.rsc.org/en/content/articlehtml/2019/mh/c9mh00174c

[4] Yang. Y#; Lei, D.#; Huang, S.; Yang, Q.; Song, B.; Guo, Y.; Shen, A.; Yuan, Z.; Li, S.; Qing, F-L.; Ye, X.*; You, Z.*; Zhao, Q.* Elastic 3D printed hybrid polymeric scaffold improves cardiac remodeling after myocardial infarction Adv. Healthc. Mater. 2019, 201900065.

链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/adhm.201900065

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